根據(jù)工藝能力判斷合適的清潔驗證總有機碳TOC限值

2022.12.12

觀察

根據(jù)擦拭和淋洗樣品總有機碳（TOC）的歷史或當前數(shù)據(jù)而采用工藝能力方法，能夠證明清潔工藝及用于此工藝的限度是否可行、可實現(xiàn)、可檢驗。在下圖所示的工藝中，上下游過程都使用1ppmC的“默認”限值，此限值將用于確定工藝能力。但是，TOC樣品通常接近TOC方法的檢測限（LOD）或定量限（LOQ），因此最可行的方法是使用單側(cè)接受標準來顯示工藝能力。對于單側(cè)接受標準來說，工藝能力比率是Cnpk，而不是傳統(tǒng)的CpK方法。

評估限值

對于任何清潔工藝來說，要評估兩個清潔驗證關(guān)鍵性質(zhì)量屬性（TOC擦拭和淋洗樣品）的某個接受標準是否切實可行和可以實現(xiàn)，通常對于特定的生產(chǎn)工藝，使用工藝能力指數(shù)。如果從工藝中采集的歷史或當前TOC數(shù)據(jù)滿足特定的工藝能力比率，則TOC與對特定工藝的當前接受標準，適用于清潔驗證。為表明這種判斷，請看以下例子，表現(xiàn)了使用這個特定的設(shè)備，對特定的生產(chǎn)工藝進行的清潔工藝的合適程度。

將評估以下TOC接受標準：

上下游TOC擦拭樣品：< 1 ppm C

上下游TOC淋洗樣品：< 1 ppm C

統(tǒng)計原理

要評估已建立的接受標準是否切實可行和可以實現(xiàn)，需使用工藝能力指數(shù)。工藝能力指數(shù)旨在確定，考慮到已經(jīng)觀察到的當前與歷史上的TOC擦拭與淋洗數(shù)據(jù)的變化率，該清潔工藝是否能夠滿足此接受標準。為了判斷此方法是否合適，合適的工藝意味著，已建立的接受標準從統(tǒng)計學(xué)的角度來看，是合理的。合適的工藝是指能夠確保工藝能力指數(shù)大于或等于1.25的工藝。此特定比率與傳統(tǒng)的大1.33同，因為清潔驗證接受標準是單側(cè)規(guī)格¹。

為了選擇工藝能力指數(shù)的正確計算方法，需同TOC擦拭和淋洗數(shù)據(jù)分布一起來考慮接受標準的類型（單側(cè)或雙側(cè)）。如果TOC擦拭和淋洗接受標準<1.0 ppm C，則選用工藝能力指數(shù)以適用于單側(cè)規(guī)格。但是，評估TOC擦拭和淋洗數(shù)據(jù)的正態(tài)分布，很重要。通常來說，清潔驗證樣品的數(shù)據(jù)不是正態(tài)分布，因此建議進行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，以確定用于計算工藝能力指數(shù)的近似正態(tài)或百分比分布²。例如，用第二頁的原始數(shù)據(jù)表來確定直方圖和百分比分布。建議用MiniTab或SAS JMP等統(tǒng)計程序來確定直方圖和百分比分布。

確定TOC擦拭百分比分布

目前用于特定產(chǎn)品清潔過程的清潔驗證，使用對設(shè)備性能確認（PQ）或持續(xù)確認（定期監(jiān)測）和產(chǎn)品轉(zhuǎn)換所進行的整個清潔過程的TOC擦拭和淋洗數(shù)據(jù)。以上示例數(shù)據(jù)用直方圖形式來確定正態(tài)分布。如上表所示，數(shù)據(jù)顯示了同正態(tài)分布的明顯偏離。大部分數(shù)據(jù)非常接近方法的檢測限，因此將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為近似正態(tài)分布是不合理的。所以，TOC擦拭數(shù)據(jù)要求用百分比分布來計算工藝能力比率，百分比分布應(yīng)由統(tǒng)計程序來確定。

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在此示例中，TOC擦拭數(shù)據(jù)的百分比分布確定了TOC擦拭數(shù)據(jù)的99.5%為0.8 ppm或800 ppb，TOC淋洗數(shù)據(jù)的百分比分布確定了TOC淋洗數(shù)據(jù)的99.5%為0.6 ppm或600 ppb。這些數(shù)值在用百分比分布來計算單側(cè)規(guī)格工藝能力指數(shù)時很重要。對于新的清潔工藝，可升級或更換現(xiàn)行方法，用TOC來驗證關(guān)鍵性的清潔工藝參數(shù)（TACT）。

確定擦拭和淋洗樣品的

TOC工藝能力

確定百分比分布之后，應(yīng)使用以下公式來確定TOC擦拭和淋洗樣品的工藝能力指數(shù)。對于單側(cè)規(guī)格（如清潔驗證應(yīng)用中的規(guī)格），指數(shù)計算公式為：C_npK?=（USL - 中位數(shù)）/（p（0.995） - 中數(shù)）

其中：

C_npk=非參數(shù)工藝能力指數(shù)

USL=Upper Specification Limit, TOC清潔驗證擦拭和淋洗樣品的規(guī)格上限值

中位數(shù)=樣品的50%百分比分布。由于TOC數(shù)據(jù)的50%非常接近檢測限，因而TOC樣品的中位數(shù)通常為0.1 ppm，或者0與檢測限的中點值。

p (0.995)=數(shù)據(jù)的 99.5 %

可以用此計算方法和相應(yīng)的百分比分布（擦拭：0.8 ppm；淋洗：0.6 ppm）來計算工藝能力（C_npk）

如下：TOC擦拭：C_npk=1.4；TOC淋洗：C_npk=1.8

單側(cè)接受標準的合格工藝是指能力指數(shù)大于或等1.25的工藝，這表明清潔驗證工藝及其關(guān)鍵性參數(shù)（時間、攪拌/速度、濃度、溫度）能夠滿足TOC擦拭和淋洗所收集樣品的<1 ppm 的標準。

參考文獻

1. Montgomery, D.C., (1991). Introduction to?Statistical Quality Control, 統(tǒng)計質(zhì)量控制入門,?John Wiley and Sons; New York, New York, 第373頁

2. NIST/SEMATECH e-Handbook of Statistical?Methods, 統(tǒng)計方法手冊, 第6.1.6節(jié), What is?Process Capability? 什么是工藝能力？http://www.itl.nist.gove/div898/handbook/index.htm

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