流變在醫藥上的應用——愈傷載藥凝膠

DSC/TG/STA應用方案 2024-06-03

什么是凝膠？凝膠，是那些由無機小顆粒和有機大分子等組成的混合體系，一般呈液態或半固體形態。凝膠材料具備許多優異的性能，使其在制藥中得到廣泛應用。良好的生物相容性使得大多數凝膠都可以被人體完全吸收；緩釋控釋特性有助于實現病灶區的原位治療；良好的穩定性使凝膠能夠長期停留以達到持續緩釋治療的功效；良好的流動性使其易于涂抹和吸收；相比較于含油含蠟的半固態制劑，凝膠制劑不會污染我們的衣物…以及還有許多其他優良特性。

圖1 凝膠的分類

組成上看，如圖1所示。凝膠可分為單相凝膠和兩相凝膠兩類。在兩相凝膠中，一種是通過范德華力維持在一起的連續相凝膠體系，一種是通過靜電相互作用保持在一起的，例如化氫氧化鋁凝膠。觸變性就是這種兩相凝膠最重要的特性，當這種凝膠被剪切時，例如經歷了強烈的搖晃，分子間的弱鍵合作用被破壞，從而形成溶膠。靜置時，顆粒自由碰撞，再次發生絮凝，凝膠結構重建。因此，這種類型的凝膠在溶膠和凝膠之間來回變化，不同應用場景下的流動行為強烈影響著產品的使用過程。

其次是單相凝膠，同樣也有兩種類型，不可逆和可逆兩種。它們都存在一個三維網絡交聯結構來使凝膠保持穩定，但在不可逆體系中，由于結構是通過共價鍵交聯的，這個網絡結構不能被破壞。然而在可逆體系中，這種網絡結構是由較弱的相互作用（如氫鍵）保持的，是熱可逆的。因此，凝膠在不同溫度下的流動性和穩定性便是我們在該類凝膠材料上的研究重點。

在單相凝膠中，還有兩類比較特殊的凝膠，一個是條件觸發凝膠，它實際上是一種不可逆的凝膠。在使用之前，它顯示為液體，當受到溫度、pH、離子濃度以及引發劑等的觸發時，它可以在指定區域內發生交聯形成不可逆凝膠，以達到定點釋放藥物的效果。因此膠凝點的設計是關鍵，如膠凝溫度和膠凝時間。本文的重點也是在該類凝膠上。

水凝膠是另一種不可逆的單相凝膠。水凝膠可以廣泛用于填充載體，以支撐我們的皮膚甚至器官。想要能夠起到支撐填充的作用，就需要較高的強度，那么在流變中就可以用模量這個概念來表征這種支撐強度了。

骨折怎么治？大家多多少少應該都見過，把錯位的骨頭擺正后打上石膏，靜養數月使骨頭生長愈合。打石膏的作用在哪呢？就是為了保證骨頭斷裂處處于閉合的狀態，只有骨頭的斷面緊密連接在一起，其中的神經血管等組織結構才能快速生長使斷骨重連。骨頭非常的硬，斷面往往又不平整，是很難緊密貼合在一起的，因此修復需要很長的時間，經常是按月來計算的。那么我們不妨換個思路，在斷裂的骨裂縫中間填入柔軟的凝膠填料，把斷面充分連接起來，就能促進其愈合生長，那這個就是骨愈傷凝膠，如圖2所示。

圖2 骨愈傷凝膠輔助骨裂縫愈合示意圖

那這種凝膠需要怎樣的流變性質呢？為了能夠充分填滿整個裂縫，需要該凝膠在注射階段具有不錯的流動能力，能夠充分自適應骨裂縫的形狀。填滿整個裂縫之后，又能夠盡快將這個形狀固定住，不再流動，即便病人進行簡單的活動也不會使得凝膠從骨縫中流出，形成具有一定強度的凝膠狀態，充分連接骨裂縫，促進其愈合。那么病人被注射了該骨愈傷凝膠，需要多長時間才能由液體狀態轉變具有一定強度不會流動的凝膠呢？到底需要靜養多久才能進行簡單的活動呢？這就可以通過流變學的指標來進行評價了。

圖3 骨愈傷凝膠的溫度掃描---確定存儲使用溫度條件

該凝膠主要是一類以溶液狀態給藥后,在用藥部位立即發生相轉變，由液態轉化形成半固體凝膠的制劑。主要有溫度敏感型、pH敏感型以及離子敏感型等等。影響骨愈傷凝膠發生這種相轉變的因素主要就是溫度了，圖3就是該骨愈傷凝膠的單頻振蕩溫度掃描曲線，可以看出在冰箱冷藏存儲條件4℃下G’’＞G’，顯示為類液體行為，具有良好的流動性，能夠穩定存儲；28℃左右開始發生凝膠化轉變G’=G’’；隨后當溫度到達37℃左右時，剛好在體溫附近，凝膠模量最大，完成凝膠。該配方非常完美地契合整個存儲以及使用場景。

圖4 不同酶含量骨愈傷凝膠的單頻時間掃描---確定凝膠時間

使用溫度沒有問題，那愈傷凝膠需要多長時間能夠由液體轉變為固體形成具有一定強度的凝膠，可以通過單品時間掃描測試來進行表征，在發生凝膠之前，在流變曲線上顯示為G’’＞G’的類液體行為，當G’=G’’時到達凝膠點，凝膠開始形成三位網絡結構，初具結構，整體形狀開始固定不再發生流動變化。經過凝膠點以后，G’＞G’’，展示為類固體的行為，且模量不斷增加直至走平徹底形成凝膠。圖4為兩種骨愈傷凝膠材料在37℃時測試結果。1#添加50phr酶，2#添加25phr酶。可以發現酶的含量直接影響材料的凝膠時間，酶含量越高凝膠時間越快。酶含量多了是可以促進凝膠化時間，提高材料的模量。當然這個量肯定也不是越多越好，因此我們可以通過流變的數據和其他生物數據來共同分析得到最佳的配方配比。

從本文的測試可以看出，流變的測試并不僅僅是拘泥于，測一個樣品的黏度是多少，模量是多少，流變的測試是可以完全貼合并模擬實際使用應用場景的。測試或許并沒有太大的難度，難的在于思考如何設計這樣的測試實驗，如何用得到的數據來分析指導我們的應用。因此最重要的點可能并不是我們流變本身，而是首先充分了解自己產品本身在使用過程的各種變化行為，然后才能通過包括流變等的各種測試手段來輔助研究其各種行為。

作者

楊陽

耐馳儀器公司應用實驗室